Farmakološka skupina - Antikoagulanti

Isključeni su lijekovi iz podskupine. Omogućiti

Opis

Antikoagulanti općenito inhibiraju pojavu fibrinskih niti; sprečavaju stvaranje tromba, pomažu zaustaviti rast već stvorenih krvnih ugrušaka, pojačavaju učinak endogenih fibrinolitičkih enzima na krvne ugruške.

Antikoagulanti se dijele u 2 skupine: a) izravni antikoagulanti - brzo djelujući (natrijev heparin, kalcijev nadroparin, natrijev enoksaparin, itd.), Učinkoviti in vitro i in vivo; b) neizravni antikoagulansi (antagonisti vitamina K) - dugotrajni (varfarin, fenindion, acenokumarol, itd.), djeluju samo in vivo i nakon latentnog razdoblja.

Antikoagulantni učinak heparina povezan je s izravnim učinkom na sustav zgrušavanja krvi zbog stvaranja kompleksa s mnogim čimbenicima hemokoagulacije i očituje se u inhibiciji I, II i III faze zgrušavanja. Sam heparin aktivira se samo u prisutnosti antitrombina III.

Neizravni antikoagulanti - derivati ​​oksikumarina, indandiona, kompetitivno inhibiraju vitamin K reduktazu, koji inhibira aktivaciju potonjeg u tijelu i zaustavlja sintezu čimbenika hemostaze ovisno o K-vitaminu - II, VII, IX, X.

Antikoagulanti: esencijalni lijekovi

Komplikacije uzrokovane vaskularnom trombozom glavni su uzrok smrti kod kardiovaskularnih bolesti. Stoga se u modernoj kardiologiji pridaje vrlo velika važnost prevenciji razvoja tromboze i embolije (začepljenja) krvnih žila. Koagulacija krvi u najjednostavnijem obliku može se predstaviti kao interakcija dvaju sustava: trombocita (stanica odgovornih za stvaranje krvnog ugruška) i bjelančevina otopljenih u krvnoj plazmi - čimbenika koagulacije pod čijim utjecajem nastaje fibrin. Rezultirajući trombus sastoji se od konglomerata trombocita zapletenih nitima fibrina.

Da bi se spriječili krvni ugrušci, koriste se dvije skupine lijekova: antitrombociti i antikoagulanti. Sredstva protiv trombocita sprečavaju stvaranje ugrušaka trombocita. Antikoagulanti blokiraju enzimske reakcije koje dovode do stvaranja fibrina.

U našem ćemo članku razmotriti glavne skupine antikoagulansa, indikacije i kontraindikacije za njihovu upotrebu, nuspojave.

Klasifikacija

Ovisno o mjestu primjene, razlikuju se izravni i neizravni antikoagulanti. Izravni antikoagulanti inhibiraju sintezu trombina, inhibiraju stvaranje fibrina iz fibrinogena u krvi. Neizravni antikoagulanti inhibiraju stvaranje faktora zgrušavanja u jetri.

Izravni koagulanti: heparin i njegovi derivati, izravni inhibitori trombina i selektivni inhibitori faktora Xa (jedan od čimbenika koagulacije krvi). Neizravni antikoagulanti uključuju antagoniste vitamina K.

1. Antagonisti vitamina K:
   • Phenindione (fenilin);
   • Varfarin (Warfarex);
   • Acenokumarol (sinkumar).
2. Heparin i njegovi derivati:
   • Heparin;
   • Antitrombin III;
   • Dalteparin (Fragmin);
   • Enoxaparin (Anfibra, Hemapaxan, Clexane, Enixum);
   • Nadroparin (Fraxiparin);
   • Parnaparin (fluxum);
   • Sulodeksid (angioflux, wessel duet f);
   • Bemiparin (tsibor).
3. Izravni inhibitori trombina:
   • Bivalirudin (angiox);
   • Dabigatran eteksilat (pradaksa).
4. Selektivni inhibitori faktora Xa:
   • Apiksaban (eliquis);
   • Fondaparinuks (arixtra);
   • Rivaroksaban (xarelto).

Antagonisti vitamina K

Neizravni antikoagulanti osnova su za prevenciju trombotičkih komplikacija. Njihovi oblici tableta mogu se dugo uzimati ambulantno. Dokazano je da uporaba neizravnih antikoagulansa smanjuje učestalost tromboembolijskih komplikacija (srčani udar, moždani udar) s atrijalnom fibrilacijom i prisutnošću umjetnog srčanog zaliska.

Fenilin se trenutno ne koristi zbog visokog rizika od štetnih učinaka. Synumar ima dugo razdoblje djelovanja i nakuplja se u tijelu, stoga se rijetko koristi zbog poteškoća u kontroli terapije. Najčešći antagonist vitamina K je varfarin..

Varfarin se razlikuje od ostalih neizravnih antikoagulansa po svom ranom učinku (10 do 12 sati nakon primjene) i brzom prestanku neželjenih učinaka kada se doza smanji ili se lijek povuče.

Mehanizam djelovanja povezan je s antagonizmom ovog lijeka i vitamina K. Vitamin K sudjeluje u sintezi nekoliko čimbenika koagulacije krvi. Pod utjecajem varfarina taj se proces narušava.

Varfarin se propisuje za sprečavanje stvaranja i rasta venskih krvnih ugrušaka. Koristi se za dugotrajnu terapiju kod fibrilacije atrija i u prisutnosti intrakardijalnog tromba. U tim uvjetima rizik od srčanih i moždanih udara povezanih s začepljenjem krvnih žila odvojenim krvnim ugrušcima značajno je povećan. Varfarin pomaže u prevenciji ovih ozbiljnih komplikacija. Ovaj se lijek često koristi nakon infarkta miokarda kako bi se spriječili ponovljeni koronarni događaji.

Nakon zamjene zalistaka, varfarin je potreban najmanje nekoliko godina nakon operacije. Jedini je antikoagulant koji se koristi za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka na umjetnim srčanim zaliscima. Potrebno je neprestano uzimati ovaj lijek zbog neke trombofilije, posebno antifosfolipidnog sindroma.

Varfarin se propisuje za proširene i hipertrofične kardiomiopatije. Te su bolesti popraćene širenjem šupljina srca i / ili hipertrofijom njegovih zidova, što stvara preduvjete za stvaranje intrakardijalnih tromba.

Kada se liječi varfarinom, potrebno je procijeniti njegovu učinkovitost i sigurnost praćenjem INR - međunarodnog normaliziranog omjera. Ovaj se pokazatelj procjenjuje svakih 4 do 8 tjedana prijema. U pozadini liječenja, INR bi trebao biti 2,0 - 3,0. Održavanje normalne vrijednosti ovog pokazatelja vrlo je važno za prevenciju krvarenja, s jedne strane, i povećanog zgrušavanja krvi, s druge strane..

Određena hrana i bilje povećavaju učinke varfarina i povećavaju rizik od krvarenja. To su brusnice, grejp, češnjak, korijen đumbira, ananas, kurkuma i drugi. Tvari sadržane u lišću kupusa, prokulice, kineskog kupusa, cikle, peršina, špinata, salate slabe antikoagulacijski učinak lijeka. Pacijenti koji uzimaju varfarin ne moraju odustati od ovih proizvoda, već ih uzimaju redovito u malim količinama kako bi spriječili nagle fluktuacije lijeka u krvi..

Nuspojave uključuju krvarenje, anemiju, lokalnu trombozu i hematom. Aktivnost živčanog sustava može biti poremećena razvojem umora, glavobolje i poremećaja okusa. Ponekad postoje mučnina i povraćanje, bolovi u trbuhu, proljev, abnormalni rad jetre. U nekim slučajevima zahvaćena je koža, postoji ljubičasta boja nožnih prstiju, parestezije, vaskulitis, hladnoća ekstremiteta. Mogući razvoj alergijske reakcije u obliku svrbeža, urtikarije, angioedema.

Warfarin je kontraindiciran u trudnoći. Ne smije se propisivati ​​za bilo koja stanja povezana s prijetnjom krvarenja (trauma, operacija, ulcerativne lezije unutarnjih organa i kože). Nemojte ga koristiti kod aneurizmi, perikarditisa, infektivnog endokarditisa, teške arterijske hipertenzije. Kontraindikacija je nemogućnost odgovarajuće laboratorijske kontrole zbog nepristupačnosti laboratorija ili karakteristika osobnosti pacijenta (alkoholizam, neorganiziranost, senilna psihoza itd.).

Heparin

Jedan od glavnih čimbenika koji sprječava zgrušavanje krvi je antitrombin III. Nefrakcionirani heparin veže se za njega u krvi i nekoliko puta povećava aktivnost njegovih molekula. Kao rezultat toga, reakcije usmjerene na stvaranje krvnih ugrušaka u posudama suzbijaju se.

Heparin se koristi više od 30 godina. Prije se davao supkutano. Sada se vjeruje da nefrakcionirani heparin treba davati intravenozno, što olakšava praćenje sigurnosti i učinkovitosti terapije. Za potkožnu primjenu preporučuju se heparini s niskomolekularnom masom, o čemu ćemo raspravljati u nastavku.

Heparin se najčešće koristi za prevenciju trombemboličkih komplikacija u akutnom infarktu miokarda, uključujući tijekom trombolize.

Laboratorijska kontrola uključuje određivanje aktiviranog djelomičnog vremena zgrušavanja tromboplastina. U pozadini liječenja heparinom nakon 24 - 72 sata, trebalo bi biti 1,5 - 2 puta više od početnog. Također je potrebno kontrolirati broj trombocita u krvi kako ne bi propustili razvoj trombocitopenije. Obično se terapija heparinom nastavlja 3 do 5 dana s postupnim smanjenjem doze i daljnjim povlačenjem.

Heparin može uzrokovati hemoragični sindrom (krvarenje) i trombocitopeniju (smanjenje broja trombocita u krvi). Dugotrajnom uporabom u visokim dozama vjerojatan je razvoj alopecije (ćelavosti), osteoporoze, hipoaldosteronizma. U nekim se slučajevima javljaju alergijske reakcije, kao i porast razine alanin aminotransferaze u krvi.

Heparin je kontraindiciran kod hemoragičnog sindroma i trombocitopenije, čira na želucu i dvanaesniku, krvarenja iz mokraćnog sustava, perikarditisa i akutne aneurizme srca.

Heparini niske molekularne težine

Dalteparin, enoksaparin, nadroparin, parnaparin, sulodeksid, bemiparin dobivaju se iz nefrakcioniranog heparina. Od potonjih se razlikuju po manjoj veličini molekule. To povećava sigurnost lijekova. Djelovanje postaje duže i predvidljivije, stoga uporaba heparina male molekularne težine ne zahtijeva laboratorijsku kontrolu. Može se provesti pomoću fiksnih doza - šprica.

Prednost heparina male molekularne težine je njihova učinkovitost kada se daju supkutano. Uz to, imaju znatno manji rizik od nuspojava. Stoga trenutno derivati ​​heparina zamjenjuju heparin iz kliničke prakse..

Heparini niske molekularne težine koriste se za sprečavanje tromboembolijskih komplikacija tijekom kirurških operacija i duboke venske tromboze. Koriste se u bolesnika koji su na odmoru u krevetu i kojima postoji visok rizik od takvih komplikacija. Osim toga, ti su lijekovi široko propisani za nestabilnu anginu i infarkt miokarda..

Kontraindikacije i neželjeni učinci u ovoj skupini su isti kao u heparina. Međutim, ozbiljnost i učestalost nuspojava mnogo su manje.

Izravni inhibitori trombina

Izravni inhibitori trombina, kako i samo ime kaže, izravno inaktiviraju trombin. Istodobno suzbijaju aktivnost trombocita. Upotreba ovih lijekova ne zahtijeva laboratorijsku kontrolu..

Bivalirudin se daje intravenozno u akutnom infarktu miokarda kako bi se spriječile tromboemboličke komplikacije. Ovaj se lijek još ne koristi u Rusiji..

Dabigatran (pradaxa) je tableta za smanjenje rizika od tromboze. Za razliku od varfarina, on ne stupa u interakciju s hranom. U tijeku je istraživanje ovog lijeka za trajnu fibrilaciju atrija. Lijek je odobren za uporabu u Rusiji.

Selektivni inhibitori faktora Xa

Fondaparinuks se veže na antitrombin III. Takav kompleks intenzivno inaktivira faktor X smanjujući intenzitet stvaranja tromba. Subkutano se propisuje za akutni koronarni sindrom i vensku trombozu, uključujući plućnu emboliju. Lijek ne uzrokuje trombocitopeniju ili osteoporozu. Nije potrebna laboratorijska kontrola njegove sigurnosti.

Fondaparinuks i bivalirudin posebno su indicirani za bolesnike s povećanim rizikom od krvarenja. Smanjujući učestalost krvnih ugrušaka u ovoj skupini bolesnika, ti lijekovi značajno poboljšavaju prognozu bolesti..

Fondaparinuks se preporučuje za uporabu u akutnom infarktu miokarda. Ne može se koristiti samo za angioplastiku, jer se povećava rizik od nastanka krvnih ugrušaka na kateterima.

Inhibitori faktora Xa u obliku tableta u kliničkim ispitivanjima.

Najčešće nuspojave uključuju anemiju, krvarenje, bolove u trbuhu, glavobolju, pruritus, povećanu aktivnost transaminaza.

Kontraindikacije - aktivno krvarenje, ozbiljno zatajenje bubrega, netolerancija na komponente lijeka i infektivni endokarditis.

Antagonisti vitamina K (AVK)

1. Mehanizam djelovanja: acenokumarol, fenindion (rijetko se koristi zbog česte pojave reakcija preosjetljivosti) i varfarin inhibiraju post-translacijsku modifikaciju faktora koagulacije II, VII, IX i X, kao i protein C i protein S, neophodni za njihovu aktivaciju. Učinak antikoagulanta pojavljuje se nakon 3-5 dana; ovisi o dozi, kao i o genetskim čimbenicima, prehrani, istodobno uzetim lijekovima → tab. 2,34-4 i popratne bolesti (učinak se pojačava tijekom dugotrajne antibiotske terapije, proljeva ili primjene tekućeg parafina, kao rezultat smanjenja endogenog izvora vit. K).

Tablica 2.34-4. Klinički značajne interakcije s antagonistima vitamina K (acenokumarol, varfarin)

Skupina lijekova / tvari

Utjecaj na antikoagulantni učinak AVK

lijekovi koji utječu na mikroorganizme

A: ciprofloksacin, eritromicin, flukonazol, izoniazid (600 mg / dan), kotrimoksazol, metronidazol, mikonazol a, vorikonazol

B: amoksacilin s klavulanskom kiselinom, azitromicin, itrakonazol, ketokonazol, klaritromicin, levofloksacin, ritonavir, tetraciklin

O: grizeofulvin, nafcilin, ribavirin, rifampicin

B: dikloksacilin, ritonavir

lijekovi koji utječu na kardiovaskularni sustav

O: amiodaron, diltiazem, fenofibrat, klofibrat, propafenon, propranolol, sulfinpirazon b

B: kinidin, fluvastatin, acetilsalicilna kiselina, ropinirol, simvastatin

B: bosentan, spironolakton

sredstva za ublažavanje boli, protuupalni i imunomodulatorni lijekovi

B: interferon, acetilsalicilna kiselina, paracetamol, tramadol

lijekovi koji utječu na središnji živčani sustav

O: alkohol (s popratnom bolešću jetre), citalopram, entakapon, sertralin

B: disulfiram, kloral hidrat, fluvoksamin, fenitoin c, triciklični antidepresivi (amitriptilin, klomipramin), benzodiazepini

O: barbiturati, karbamazepin

lijekovi koji djeluju na gastrointestinalni trakt i hranu

O: cimetidin B, mango, riblje ulje, omeprazol

B: sok od grejpa, prokinetika (posebno cisaprid)

O: avokado (u velikim količinama), hrana bogata vitaminom K 1 g, enteralna prehrana

B: sojino mlijeko, sukralfat

O: anabolički steroidi, zileuton, zafirlukast

B: fluorouracil, gemcitabin, levamisol s fluorouracilom, paklitaksel, tamoksifen, tolterodin, tiamazol, L-tiroksin

B: raloksifen, multivitaminski dodaci prehrani, cjepivo protiv gripe, helatna sredstva

oralni gel i vaginalne kuglice

b prvo pojačava, kasnije slabi

c odnosi se na varfarin

g pr. špinat, različite vrste kupusa (kineski, sarepta, lisnati, kovrčavi i kiseli kupus), listovi repe, prokulica, brokula, maslačak (lišće), različite vrste salate, peršin, šparoge, luk (izmaglica i ljutika), cikorija. Smrznuta hrana obično sadrži više vitamina K od svježe. Tablica sadrži hranu u kojoj 1 čaša (≈250 ml) sadrži ≥80 mcg vitamina K 1 (dnevna potreba je 80-120 mcg).

A - uzročni odnos je vrlo vjerojatan, B - uzročni odnos je vjerojatan prema: Arch. Pripravnik Med. 2005.; 165: 1095-1106, izmijenjeno

2. Acenokumarol u odnosu na varfarin: najvažnije razlike: vrijeme postizanja maksimalne koncentracije u krvi (2-3 sata naspram 1,5 sata) i poluživot (8-10 sati nasuprot 36-42 sata). U slučaju netolerancije (npr. Kod alergijske reakcije) ili poteškoća u postizanju stabilnih vrijednosti INR, acenokumarol se može zamijeniti varfarinom (doze varfarina obično su 1,5–2 puta veće od acenokumarola). Acenokumarol je povezan s dvostrukim povećanjem rizika od nestabilne antikoagulacije u usporedbi s varfarinom.

Isto kao i za heparine (osim za HIT i zatajenje bubrega), kao i u prvom tromjesečju trudnoće i u posljednja 2-4 tjedna prije poroda. Tijekom liječenja, VKA se može dojiti. Trudnice s ugrađenim mehaničkim srčanim zaliskom treba uputiti u specijalizirane centre.

Potrebno je odrediti protrombinsko vrijeme (PT), koje se izražava kao međunarodni normalizirani omjer (INR).

OPĆI PRINCIPI PRIMJENE vrh

1. Ako je potrebno postići brzi antikoagulantni učinak (npr. Kod akutne tromboze donje šuplje vene / PE) → potrebno je koristiti AVK s heparinom ili fondaparinuksom. U drugim se situacijama (na primjer, s nekompliciranom fibrilacijom atrija) pokreće samo VKA.

2. Tijekom prva 2 dana - acenokumarol 6 mg i 4 mg, varfarin 10 mg i 5 mg (ne smiju se koristiti veće zasićujuće doze); 3. dana potrebno je odrediti INR i prilagoditi dozu prema rezultatu. U starijih bolesnika, s nedostatkom tjelesne težine, teškim popratnim bolestima (npr. Zatajenje srca) ili uzimanjem puno lijekova (rizik od interakcije lijekova) → započnite s 4 mg acenokumarola ili 5 mg varfarina. Kada se uzimaju istovremeno s heparinom / fondaparinuksom, ovi se lijekovi mogu otkazati ako se INR održava na ciljanim vrijednostima 2 uzastopna dana.

Upravljanje pacijentima koji dugo uzimaju VKA

1. Edukacija pacijenta → tab. 2.34-5, sustavna mjerenja INR-a, redoviti kontrolni posjeti, kao i pravilno informiranje pacijenta o rezultatima mjerenja INR-a i povezane odluke o odabiru doze AVK.

2. Obučeni pacijenti smiju samostalno odrediti INR pomoću posebnih uređaja (npr. CoaguChek, INRatio2) i odabrati dozu AVK. Dostupni su i računalni programi koji olakšavaju odabir odgovarajuće doze lijeka (npr. Na http://www.globalrph.com/warfarin_nomograms.htm). Izvodljivost upotrebe takvog uređaja treba procijeniti prvenstveno u bolesnika s visokim trombemboličkim rizikom koji će zbog invaliditeta, velike udaljenosti od klinike ili drugih razloga (na primjer, vrste aktivnosti) najvjerojatnije prekinuti primjenu VKA, kao i kod pacijenata s indikacijama za doživotnu antikoagulantnu terapiju. terapija.

3. Pacijenti koji dulje vrijeme uzimaju AVK trebali bi jesti relativno konstantnu količinu hrane bogate vit. K 1 → tab. 2,34-4.

4. U bolesnika koji uzimaju konstantne doze VKA, određivanje INR treba provoditi najmanje svaka 4 tjedna. (kada se uzima VKA za VTE, dopušteno je svakih 8 tjedana), češće (svaka 1-2 tjedna) - s fluktuirajućim vrijednostima INR koje prelaze terapeutske granice, kao i kada se uzimaju istodobno s antitrombocitima ili sa zatajenjem srca (II - III FC NYHA). Uz istovremeno, dugotrajno (duže od 5-7 dana) uzimanje s drugim lijekovima koji komuniciraju s VKA (posebno antibioticima) → potrebno je kontrolirati INR.

5. Ako pacijent sa stabilnim prethodnim vrijednostima INR ima jedan rezultat koji je ≤0,5 niži ili veći od ciljanih vrijednosti → nastavite liječenje VKA u prethodnoj dozi i ponovno odredite INR nakon 1-2 tjedna.

Taktika pri niskim vrijednostima INR

1. Možete povećati dozu za 5-20%, uzimajući za osnovu ukupnu dozu koja se uzima tijekom tjedna.

2. Alternativna metoda je češće određivanje INR, očekujući da će se njegove vrijednosti vratiti na ciljne vrijednosti bez promjene doze lijeka.

3. Pazite da se pacijent pridržava prehrambenih preporuka (posebno uravnotežene prehrane); ograničavanje konzumacije zelenog povrća koje sadrži puno vitamina K pomaže povećati INR za prosječno 0,5. U praksi se primjećuje značajno smanjenje INR-a kod liječenja rifampicinom.

4. Rutinska dodatna primjena heparina ne preporučuje se pacijentu s prošlim vrijednostima INR, čiji je rezultat jedne analize bio ispod terapijskih granica; u takvim je slučajevima potrebna kontrola INR nakon 7 dana.

Taktika pri visokim vrijednostima INR

Tablica 2.34-6. Taktika djelovanja s visokim vrijednostima INR

2) ne propisujte vitamin K 1 rutinski

INR 6,0-10,0 bez krvarenja

1) trebali biste se suzdržati od uzimanja AVK sve dok se INR ne smanji na 2,0-3,0 a

2) možete propisati p / o b 2,5-5 mg vitamina K 1 c

INR> 10 bez krvarenja

1) trebali biste se suzdržati od uzimanja AVK

2) prepisati p / o b 2,5-5 mg vitamina K 1

teška krvarenja povezana s AVK

1) trebali biste se suzdržati od uzimanja AVK

2) odmah neutralizirati antikoagulacijski učinak, po mogućnosti unošenjem koncentrata protrombinskih čimbenika (CPC) d od svježe smrznute plazme e

3) u slučaju krvarenja opasnog po život i odsutnosti drugih učinkovitijih sredstava, treba uvesti rekombinirani faktor VIIa

4) dodatno uvesti 5-10 mg vitamina K 1 u obliku spore intravenske infuzije

a Obično je dovoljna 1-2 dana pauze u liječenju.

b Korištenje visokih doza vitamina K 1 može dovesti do rezistencije na VKA koja traje ≈7 dana.

c Neki stručnjaci (uključujući ACCP) ne preporučuju rutinsku primjenu vitamina K 1.

d Ako je INR> 6,0, primjena koncentrata protrombinskih čimbenika u dozi od 50 IU / kg tt obično normalizira INR u roku od 10-15 minuta; takav je tretman nužan posebno za intrakranijalna krvarenja ili druga životno opasna krvarenja.

e Optimalna doza svježe smrznute plazme nije utvrđena, obično se transfuzira 10-15 ml / kg tjelesne težine (1 jedinica jednaka je ≈200 ml). Vrijeme normalizacije INR puno je duže nego nakon uvođenja ZKP-a.

AVK je antagonist vitamina K (acenokumarol, varfarin) prema ACCP preporukama [ACKF]

Taktika uz istodobnu uporabu AVK i antiagregacijskih sredstava

1. Trajanje liječenja antitrombocitima nakon postavljanja stenta u bolesnika s atrijskom fibrilacijom koja zahtijeva dugotrajnu antikoagulantnu terapiju (→ Tablica 2.34-7). ESC standardi (2016.) preporučuju upotrebu NOAC ili VKA u trostrukoj terapiji ASA-om i inhibitorom P2Y12 tijekom mjesec dana uz visok rizik od krvarenja; i unutar 6 mjeseci, s malim rizikom od krvarenja. Zatim nastavite s antikoagulantnom terapijom, uključujući klopidogrel ili ASA (prasugrel ili tikagrelor s antikoagulansom trenutno nisu prihvatljivi) do 12 mjeseci. Stentovi koji otklanjaju lijekove preporučuju se pacijentima kojima je potrebno dugotrajno liječenje antikoagulansima. Prema smjernicama EHRA (2018) za uporabu NOAC u bolesnika s AF koji su podvrgnuti PCI, dabigatran 150 mg dva puta dnevno kao dio dvostruke terapije (s inhibitorom P2Y12) čini se da je preferirani izbor u odnosu na trostruku terapiju kod većine bolesnika, dok čini se da je dvostruka terapija dabigatranom 110 mg ili rivaroksabanom 15 mg (10 mg u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom) moguća alternativa za pacijente s visokim rizikom od krvarenja.

Tablica 2.34-7. Preporuke za antikoagulantno liječenje nakon stentiranja koronarne arterije u bolesnika s atrijalnom fibrilacijom s umjerenim do visokim rizikom od tromboembolijskih komplikacija (kojima je potrebna oralna antikoagulantna terapija)

mali rizik od krvarenja a

BMS ili DES sljedeća generacija (preporučeno) b

1 mjesec: trostruka terapija c - HRAST d, e + ASA 75-100 mg / dan + klopidogrel 75 mg / dan + gastroprotekcija e

zatim do 12 mjeseci: KLA g + 1 antitrombocitni lijek (ASA 75-100 mg / dan ili klopidogrel 75 mg / dan)

dugotrajna primjena: monoterapija OAC g, npr

akutni koronarni sindrom

BMS ili DES sljedeća generacija (preporučeno) b

6 mjeseci: trostruka terapija - UAC g, e + ASA 75-100 mg / dan + klopidogrel 75 mg / dan + gastroprotekcija e

zatim do 12 mjeseci: KLA g + 1 antitrombocitni lijek (ASA 75-100 mg / dan ili klopidogrel 75 mg / dan)

dugotrajna primjena: monoterapija OAC g, npr

visok rizik od krvarenja a

BMS / DES sljedeća generacija

1 mjesec: trostruka terapija c - HRAST d, e + ASA 75-100 mg / dan + klopidogrel 75 mg / dan + gastroprotekcija e

zatim do 6 mjeseci: KLA g + 1 antitrombocitni lijek (ASA 75-100 mg / dan ili klopidogrel 75 mg / dan)

dugotrajna primjena: monoterapija OAC g, npr

akutni koronarni sindrom

BMS / DES sljedeća generacija

1 mjesec: trostruka terapija - UAC g, e + ASA 75-100 mg / dan + klopidogrel 75 mg / dan + gastroprotekcija e

zatim do 12 mjeseci: KLA g + 1 antitrombocitni lijek (ASA 75-100 mg / dan ili klopidogrel 75 mg / dan)

dugotrajna primjena: monoterapija OAC g, npr

u usporedbi s rizikom od akutnog koronarnog sindroma ili tromboze stenta

b DES nove generacije (s everolimusom ili zotarolimusom) poželjni nad BMS-om (nizak rizik od krvarenja).

a Razmislite o dualnoj terapiji (OAC + ASA ili klopidogrel). U bolesnika nakon ACS-a, posebno ako implantacija stenta nije provedena.

e PLA treba koristiti u nižim dozama: dabigatran 110 mg 2 × dnevno, rivaroksaban 20 mg 1 × dnevno ili 15 mg 1 × dnevno (ako je klirens kreatinina 30-49 ml / min), apiksaban 5 mg 2 × c dan ili 2,5 mg 2 × dnevno (ako su ispunjeni ≥2 od sljedećih kriterija: dob ≥80 godina, tjelesna masa ≤60 kg, koncentracija kreatinina u serumu ≥1,5 mg / dL (133 μmol / L), posebno u bolesnika s visokim rizikom od krvarenja.

inhibitor protonske pumpe

f U bolesnika s visokim rizikom od koronarnih događaja (čimbenici povezani s visokim rizikom od ponovnog pojave ishemijskih događaja u bolesnika koji su podvrgnuti složenom PCI: prethodna tromboza stenta usprkos odgovarajućoj antiagregacijskoj terapiji, implantacija stenta u posljednju patentnu koronarnu arteriju, multivesel bolest, posebno u bolesnika s dijabetes, CKD (tj. klirens kreatinina od 60 mm, liječenje kronične ukupne okluzije) može se uzeti u obzir dvostruka terapija (CBC + ASA ili klopidogrel).

ASA - acetilsalicilna kiselina, BMS - goli metalni stent, OAC - oralni antikoagulant, DES - stent koji otklanja lijekove, NOAC - novi oralni antikoagulanti koji nisu antagonisti vitamina K, AVK - antagonist vitamina K

na temelju ESC preporuka (2016. i 2017.) izmijenjeno

2. Čimbenici koji povećavaju rizik od krvarenja tijekom uzimanja VKA i antiagregacijskih sredstava:

1) dob> 75 godina;

3) kronična bolest bubrega (klirens kreatinina 3. Tijekom koronarne angiografije preporučuje se pristup kroz radijalnu arteriju.

Upravljanje oralnom zamjenom antikoagulansa

1. Pacijentima koji uzimaju VKA mogu se propisati rivaroksaban s INR ≤3,0 i apiksaban s INR ≤2,0.

2. Zamjena dabigatrana, rivaroksabana ili apiksabana AVK-om zahtijeva u početnoj fazi kombinirani unos dva lijeka (AVK i NOAC) tijekom 3-5 dana dok se INR ne produži na> 2,0 (izmjereno prije sljedeće doze AVK).

Principi povlačenja VKA prije invazivnih intervencija

1. Odluku o prekidu primjene VKA donosi liječnik (najčešće kirurg ili anesteziolog) zajedno s pacijentom nakon procjene:

1) rizik od tromboembolijskih komplikacija povezanih s prekidom unosa VKA → tab. 2,34-8:

Tablica 2.34-8. Stratifikacija rizika venskih ili arterijskih trombemboličkih komplikacija u bolesnika koji neprestano uzimaju VKA

Indikacije za imenovanje AVK

Procijenjeni rizik od tromboembolijske epizode

mehanički srčani zalistak

dvostruka mehanička proteza aortne zaklopke bez dodatnih čimbenika rizika za moždani udar

dvostruka mehanička proteza aortne valvule i 1 od navedenih čimbenika rizika: atrijska fibrilacija, prethodni moždani udar ili prolazna cerebralna ishemija, arterijska hipertenzija, dijabetes melitus, kongestivno zatajenje srca, dob> 75 godina

mehanička proteza mitralnog zaliska; mehanička proteza aortnog zaliska u starom stilu (kugla, okretni disk); moždani udar ili prolazna cerebralna ishemija u posljednjih 6 mjeseci.

0 bodova na ljestvici CHA 2 DS 2 -VASc bez moždanog udara ili prolazne cerebralne ishemije

1 bod na ljestvici CHA 2 DS 2 -VASc

≥2 boda na ljestvici CHA 2 DS 2 -VASc; prenesena u posljednja 3 mjeseca. moždani udar ili prolazna cerebralna ishemija;

reumatska bolest srca

odgođena pojedinačna epizoda VTE> 12 mjeseci. prije, trenutno nema drugih čimbenika rizika za VTE

epizoda VTE u posljednjih 3–12 mjeseci. ili ponovljeni VTE;

povoljniji oblici trombofilije (npr. heterozigotna mutacija G20210A gena za protrombin ili faktor V Leiden);

maligni tumor (liječenje u posljednjih 6 mjeseci ili faza palijativnog liječenja)

epizoda VTE u posljednja 3 mjeseca;

teška trombofilija (npr. antitrombin, nedostatak proteina C ili S, antifosfolipidni sindrom ili kombinacija nekoliko poremećaja)

CHA 2 DS 2 -VASc ljestvica - po 1 bod za zatajenje srca, arterijsku hipertenziju, dob 65-74 godine, dijabetes melitus, vaskularne bolesti, ženski spol; 2 boda za moždani udar ili privremeni ishemijski napad (TIA), dob> 75 godina

a) nizak rizik → LMWH s / c možete koristiti u profilaktičkoj dozi;

b) umjereni rizik → LMWH se koristi supkutano u terapijskoj dozi (po mogućnosti), moguće UFH u / u ili LMWH sc u profilaktičkoj dozi;

c) visoki rizik → LMWH se koristi supkutano u terapijskoj dozi (po mogućnosti), moguće UFG i / v;

2) rizik od krvarenja povezan s operacijom

a) visoki rizik - velika vaskularna kirurgija, velika ortopedska kirurgija, kirurgija na trbušnim ili prsnim organima (uključujući kardiokirurgiju), neurokirurgija, prostatektomija, kirurgija mokraćnog mjehura, polipektomija, IVR / implantacija defibrilatora kardiovertera, biopsija nekompresibilno tkivo (npr. jetra, prostata, bronhi, bubrezi, koštana srž), punkcija nestisljive arterije → u pravilu je potrebno prekinuti antikoagulantno liječenje;

b) nizak rizik - npr. operacije u usnoj šupljini (uključujući uklanjanje 1-2 zuba), punkcija zgloba, manji zahvati na koži (npr. uklanjanje madeža), hernioplastika, koronarna angiografija, dijagnostička endoskopija (uključujući biopsiju), kirurško liječenje mrene, perkutana ablacija → prekid liječenja antikoagulansima najčešće je nepotreban. Nakon vađenja zuba, moguće je preporučiti ispiranje usta traneksanoj kiselinom i stavljanje leda na obraz 30 minuta nakon operacije; šivanje nakon vađenja zuba ne smanjuje rizik od krvarenja.

2. Privremena pauza u uzimanju AVK:

1) acenokumarol se otkazuje 2-3 dana prije operacije, a varfarin 5 dana prije operacije, što vam omogućuje vraćanje INR na normalne vrijednosti;

2) ako je VKA otkazan, ali INR je ≥1,5 dana prije operacije, 1-2 mg vit. K1;

3) prije hitne operacije, ako je potrebno brzo neutralizirati antikoagulantni učinak AVK → 2,5–5 mg vit. Na 1 p / o ili i / v. Ako je potrebno odmah neutralizirati antikoagulacijski učinak → unesite koncentrat protrombinskih složenih čimbenika; transfuzija svježe smrznute plazme traje duže.

3. Primjena heparina tijekom pauze u uzimanju VKA (tzv. Prijelazna terapija):

1) pacijenti koji primaju LMWH supkutano u terapijskoj dozi → posljednja injekcija LMWH vrši se 24 sata prije operacije u dozi od oko polovine dnevne doze LMWH;

2) pacijenti koji primaju UFH IV → trebaju otkazati uvod ≈4 sata prije operacije.

Sve se više koriste srednje doze LMWH umjesto terapijskih za prijelaznu terapiju. Trenutno prevladava mišljenje da bi zbog visokog rizika od perioperativnog krvarenja primjenu prijelazne terapije trebalo ograničiti samo za pacijente s izuzetno visokim trombemboličkim rizikom, tj. Ako postoji ≥ 1 od sljedećih kriterija:

1) povijest trombemboličkih komplikacija nakon prekida antikoagulacije ili tijekom odgovarajuće antikoagulantne terapije;

2) VTE tijekom posljednja 3 mjeseca;

3) trombofilija - antifosfolipidni sindrom, nedostatak antitrombina, nedostatak proteina C, nedostatak proteina S;

4) ishemijski moždani udar ili TIA u posljednja 3 mjeseca;

5) svježe (4. Nastavak liječenja antikoagulansima nakon operacije:

1) pacijenti nakon manjih invazivnih intervencija koji primaju LMWH s / c u terapijskoj dozi tijekom pauze u uzimanju AVK → uvođenje LMWH možete nastaviti za ≈24 sata nakon operacije s odgovarajućom hemostazom;

2) pacijenti nakon većih invazivnih intervencija ili operacija povezanih s visokim rizikom od krvarenja, koji primaju LMWH sc ili UFH intravenozno u terapijskim dozama tijekom pauze u uzimanju VKA → potrebno je injektirati LMWH supkutano ili UFH intravenozno u terapijskoj dozi 48–72 sata nakon operacije s odgovarajućom hemostazom; alternativna metoda je upotreba SC LMWH ili UFH IV u profilaktičkoj dozi; također je dopušteno ne propisivati ​​heparin neposredno nakon operacije;

3) Liječenje VKA može se nastaviti nakon 12-24 sata nakon operacije (npr. Navečer istog dana ili ujutro sljedećeg dana) uz odgovarajuću hemostazu. Nastavak primjene VKA može se odgoditi ako to kliničko stanje pacijenta zahtijeva..

Trudnoća u žena koje redovito uzimaju antikoagulanse.

1. Ženama koje neprestano uzimaju VKA i planiraju trudnoću, preporučuje se, kao udobna i sigurna metoda (zasnovana na pretpostavci da se VKA može sigurno koristiti tijekom prvih 4-6 tjedana trudnoće), redovito ponavljanje testa za trudnoću i, nakon njegove pojave, zamjena AVK s NMH ili NFG.

2. Alternativna metoda: zamjena VKA LMWH prije pokušaja zatrudnjenja.

3. Za žene koje neprestano uzimaju VKA u vezi s ugrađenim mehaničkim srčanim zaliskom, preporuke ACKF sugeriraju zamjenu VKA LMWH u terapijskim dozama (pod kontrolom anti-Xa aktivnosti) ili UFH tijekom cijelog razdoblja trudnoće ili koriste LMWH ili UFH tijekom prvih 13 tjedan trudnoće, a potom je zamijenjen AVK do ≈36 tjedana. nekomplicirana trudnoća. Istodobno, prema preporukama EOC-a, poželjno je nastaviti liječenje VKA tijekom cijele trudnoće zbog manje učinkovitosti LMWH u usporedbi s VKA u prevenciji umjetne tromboze zalistaka..

1. Hemoragijske komplikacije: taktika → tab. 2,34-3.

2. Teratogenost: acenokumarol i varfarin prelaze posteljicu i, ometajući γ-karboksilaciju bjelančevina, mogu prouzročiti točkaste hondrodisplazije i nerazvijenost nosa kod djece čije su majke uzimale VKA od 6. do 12. tjedna trudnoće. Slučajevi malformacija živčanog sustava također su opisani kod djece čije su majke uzimale AVK u prvom i drugom tromjesečju trudnoće. Istodobno, preporuke ESC-a (2016.) dopuštaju uzimanje AVK odjednom, osim u prvom tromjesečju trudnoće i u posljednja 2-4 tjedna prije poroda.

3. Nekroza kože: rijetka (uglavnom u osoba s nedostatkom proteina C ili proteina S), najčešće na trupu žena, između 3. i 8. dana uzimanja VKA. Uzrok je tromboza kapilara i venula potkožnog masnog tkiva. Kada se pojavi →, AVK treba zamijeniti heparinom nekoliko dana ili tjedana; ako je potrebna dugotrajna antikoagulacija, potrebno je nastaviti s uzimanjem AVK, počevši s malom dozom i postupno je povećavajući. U težim slučajevima, pacijenti s nedostatkom proteina C. trebali bi dobiti koncentrat proteina C. Također je zabilježena sigurna primjena dabigatrana u bolesnika s nekrozom kože povezanom s nedostatkom proteina C..

4. Alergijske reakcije: najčešće urtikarija.

5. Oštećenje jetre: u ≈1% bolesnika, uglavnom s latentnim tijekom bolesti jetre, npr. kronični virusni hepatitis; porast aktivnosti aminotransferaza u plazmi je prolazne prirode, a normalizacija pokazatelja događa se unutar 2 tjedna. nakon prekida liječenja VKA.

Antagonisti vitamina K - ATC klasifikacija lijekova

Ovaj odjeljak stranice sadrži informacije o lijekovima iz skupine - antagonisti vitamina B01AA. Svaki lijek detaljno opisuju stručnjaci portala EUROLAB.

Anatomsko-terapijska kemijska klasifikacija (ATC) međunarodni je sustav klasifikacije lijekova. Latinski naziv - Anatomska terapeutska kemikalija (ATC). Na temelju ovog sustava, svi su lijekovi podijeljeni u skupine prema glavnoj terapijskoj primjeni. ATC klasifikacija ima jasnu, hijerarhijsku strukturu, što olakšava pronalaženje pravih lijekova.

Svaki lijek ima svoje farmakološko djelovanje. Ispravno prepoznavanje pravih lijekova temeljni je korak u uspješnom liječenju bolesti. Kako biste izbjegli neželjene posljedice prije upotrebe određenih lijekova, obratite se svom liječniku i pročitajte upute za uporabu. Obratite posebnu pozornost na interakcije s drugim lijekovima i uvjete upotrebe tijekom trudnoće.

Antagonisti vitamina K

Neizravni antikoagulanti (ACND) su inhibitori sinteze faktora koagulacije koji ovise o vitaminu K, antagonistima vitamina K, antikoagulansi za oralnu primjenu (oralni antikoagulanti). Ovisno o kemijskoj strukturi, razlikuju se 2 skupine tvari:

a) derivati ​​4-oksikumarina - neodikumarin, sinkumar, varfarin;

b) derivat indandiona - fenilin.

Derivati ​​4-hidroksikumarina i indandiona konvencionalno su označeni kao antagonisti vitamina K1.

Mehanizam djelovanja

Mehanizam njihovog djelovanja povezan je s inhibicijom vitamina K epoksid reduktaze, koja sprečava obnavljanje K1 epoksida u aktivni oblik vitamina K i blokira sintezu čimbenika II, VII, IX, X. Dakle, inhibiraju sintezu protrombina ovisnog o vitaminu K u jetri, kao i prokonvertin i niz drugih čimbenika (sadržaj tih čimbenika u krvi se smanjuje). Za razliku od heparina, neizravni antikoagulanti djelotvorni su samo u cijelom organizmu. AKND inhibira enzim koji pretvara vitamin K u njegov epoksidni oblik, koji je neophodan za karboksilaciju niza faktora koagulacije formiranih u jetri (protrombin, VII, IX i X). Kao rezultat toga, sintetiziraju se djelomično dekarboksilirani proteini sa smanjenom koagulacijskom aktivnošću. Uz to je inhibirana karboksilacija proteina C i S koji imaju antikoagulantna svojstva..

Čimbenici koji određuju odgovor na primanje AKND:

• genetski;
• priroda osnovnih i popratnih bolesti;
• interakcija s drugim lijekovima;
• obilježja prehrane;
• netočnost laboratorijskih metoda kontrole (na primjer, u prisutnosti antikoagulanta lupusa);
• nepoštivanje medicinskih preporuka.

Čimbenici koji slabe učinak AKND:

• povećani unos vitamina K s hranom (uključujući i dodatke prehrani);
• interakcije s lijekovima (povećano vezivanje u crijevima, indukcija citokroma P450 u jetri, drugi mehanizmi);
• kronični alkoholizam (povećani klirens jetre);
• genetska rezistencija;
• smanjeni katabolizam faktora zgrušavanja krvi i vitamina K (hipotireoza).

Čimbenici koji pojačavaju učinak AKND:

• nedovoljan unos vitamina K iz hrane (parenteralna prehrana);
• nedovoljna apsorpcija vitamina K u crijevima (sindrom malapsorpcije, začepljenje bilijarnog trakta);
• interakcije s lijekovima (inhibicija metabolizma AKND, inhibicija stvaranja vitamina K u crijevima, drugi mehanizmi);
• genetske karakteristike (mutacija propeptida faktora zgrušavanja IX);
• oslabljena sinteza faktora koagulacije krvi (bolest jetre);
• povećani katabolizam faktora koagulacije krvi i vitamina K (hipermetabolička stanja - vrućica, hipertireoza).

Warfarin pruža najstabilniji antikoagulacijski učinak i najveću sigurnost upotrebe u usporedbi s drugim AKND. S tim u vezi, najčešće se koristi u kliničkoj praksi.

Značajke doziranja AKND:

• Na početku liječenja preporučuje se propisivanje lijekova u prosječnoj dozi održavanja (za varfarin, oko 5 mg). INR ≥2 očekuje se za 4-5 dana. U starijih osoba, s pothranjenošću, bolestima jetre i bubrega, upotrebom lijekova koji pojačavaju učinak AKND-a, povećanim rizikom od krvarenja, koristite niže početne doze. Ovisno o postignutom INR, doza AKND može se povećati ili smanjiti..
• INR se određuje prije početka liječenja, a zatim svakodnevno dok se terapijska vrijednost pokazatelja ne održava dva uzastopna dana. U sljedeća 1-2 tjedna preporučuje se određivanje INR 2-3 r / tjedan, a zatim rjeđe (učestalost ovisi o stabilnosti rezultata). Zadržavajući željene vrijednosti INR, učestalost određivanja smanjuje se na 1 r / mjesec. Dodatno praćenje INR-a potrebno je u slučaju oštećenja funkcije jetre, pojave interkurentnih bolesti, primjene lijekova koji utječu na učinkovitost AKND-a, izraženih promjena u prehrani (posebno uključujući salate i povrće) i prirode upotrebe alkohola. Kad se doza AKND promijeni, opet je potrebno često određivati ​​INR.

Ako je potreban brzi početak djelovanja antikoagulansa, istovremeno s AKND propisuju se lijekovi s izravnim djelovanjem (terapijska doza heparina). Heparin se može otkazati najranije nakon 4 dana, i to samo kada se postigne stabilan terapijski učinak AKND (INR u terapijskom rasponu dva uzastopna dana).

Farmakokinetika

Brzina početka učinka ovisi o karakteristikama djelovanja ACND-a i vremenu očuvanja u krvi prethodno formiranih punopravnih čimbenika zgrušavanja. T_1/2 čimbenici VII, IX i X je 6-24 sata, protrombin - od oko 60 do 72 sata.Antikoagulantni učinak AKND-a povezan je uglavnom sa smanjenjem sadržaja protrombina. T_1/2 protein C iznosi oko 8 sati, stoga se u bolesnika s nedostatkom ovog antikoagulacijskog proteina može pojaviti izraženo smanjenje njegovog sadržaja u krvi prije početka dovoljnog antitrombotskog učinka AKND (smanjenje razine čimbenika funkcioniranja IX, X i II). AKND se brzo i gotovo u potpunosti apsorbira oralnim uzimanjem i više od 90% veže se na proteine ​​krvi (uglavnom albumin). Kumulirano pri ponovljenom prijemu. Metabolizirani u jetri, neaktivni metaboliti izlučuju se putem bubrega.

Varfarin se dobro apsorbira iz probavnog trakta. Bioraspoloživost je oko 100%. Potrebno je oko 4 dana da se postigne maksimalan učinak. Do 97% lijeka veže se na proteine ​​krvne plazme. Većina se metabolizira u jetri. Metaboliti praktički nemaju antikoagulantno djelovanje. Varfarin i metaboliti se izlučuju uglavnom putem bubrega (

92%). Obnova koagulabilnosti krvi nakon prestanka primjene lijeka događa se nakon otprilike 4 dana. Nepredvidivost učinka pri korištenju fiksne doze varfarina, ovisnost djelovanja o mnogim čimbenicima i s tim povezana varijabilnost u razini antikoagulacije određuju potrebu za koagulološkom kontrolom kada se koristi AKND (varfarin). Metoda praćenja učinkovitosti i sigurnosti je međunarodni normalizirani omjer (INR), određen formulom:

INR = (PT pacijenta / srednja normalna PT) MI, gdje

PT - protrombinsko vrijeme,

MIC - međunarodni indeks osjetljivosti korištenog tromboplastina.

Da biste izračunali INR, morate imati tromboplastin s poznatim MIC-om (kojeg je odredio proizvođač). Ovisno o indikacijama, u praksi se obično koriste tri raspona vrijednosti INR: 2,5-3,5 (u prosjeku 3), 2-3 (u prosjeku 2,5) i u nekim slučajevima manje od 2. Učinkovitost i sigurnost ACND-a izravno ovisi o održavanje terapijskih vrijednosti INR. Rizik od krvarenja raste s porastom INR, a s INR većim od 3 postaje posebno visok.

Kada je INR manji od 2, učinkovitost AKND-a je primjetno smanjena. AKND bez kontrole INR koristi se izuzetno rijetko (mini-doze varfarina za sprečavanje tromboze katetera postavljenog u središnju venu). AKND su sposobni brzo suzbiti sintezu punopravnih čimbenika koagulacije krvi u jetri, međutim, zbog produljenog T_1/2 cirkulirajući protrombin, puni antikoagulantni učinak očituje se za najmanje 4 dana. Brzo smanjenje razine antikoagulantnog proteina C, koji ima kratki T_1/2, može uzrokovati hiperkoagulabilnost i trombotičke komplikacije u prvih 36 sati nakon početka primjene AKND.

Stvarna opasnost od takve komplikacije postoji u bolesnika s nedostatkom proteina C. To se može spriječiti započinjanjem primjene AKND s malim dozama i istodobnom primjenom heparina. Istodobno, uporaba heparina na početku odabira doze AKND u bolesnika bez poznatog nedostatka proteina C ili druge trombofilije smatra se neopravdanom. Visoke početne doze AKND ne ubrzavaju smanjenje razine protrombina, ali s razvojem punog antitrombotskog učinka, razina hipokoagulacije je često prekomjerna (INR> 3). Stoga se ne preporučuje uporaba utovarnih (udarnih) doza AKND..

Mjesto u terapiji

Indikacije za imenovanje AKND-a u kardiologiji i kirurgiji su:

• prevencija i liječenje venske trombembolije;
• prevencija i liječenje arterijske trombembolije u visoko rizičnih bolesnika (protetski srčani zalisci, valvularna bolest srca, atrijalna fibrilacija, potencijalno embološki tromb u šupljini lijeve klijetke);
• sekundarna prevencija infarkta miokarda;
• prevencija tromboze kod antifosfolipidnog sindroma;
• prevencija trombotičkih komplikacija s produljenom prisutnošću katetera u središnjoj veni.

Podnošljivost i nuspojave

Nuspojave 4-hidroksikumarina i derivata indandiona su slične. Najčešće je to krvarenje. Glavni čimbenici rizika su:

• intenzitet antikoagulacije (vrijednosti INR);
• popratne bolesti (zatajenje bubrega, itd.);
• interakcije s lijekovima;
• starija od 65 godina;
• anamneza moždanog udara ili gastrointestinalnog krvarenja.

Krvarenje s INR manjim od 3 često je povezano s traumom, prisutnošću izvora gubitka krvi u gastrointestinalnom traktu ili mokraćnom sustavu. Vitamin K koristi se za brzo uklanjanje djelovanja AKND₁, kao i intravenska primjena svježe smrznute plazme ili koncentrata protrombinskog kompleksa koji sadrže nedostajuće faktore koagulacije. Vitamin K₁ nakuplja se u jetri i njegova primjena u dozi većoj od 5 mg može prouzročiti imunitet na AKND do 1 tjedna.

Ostale nuspojave:

• alergijske reakcije;
• nekroza kože (javljaju se na početku liječenja zbog tromboze venula i kapilara u potkožnoj masti; rizik se povećava s nedostatkom proteina C i S);
• glavobolja, astenija, letargija, vrućica;
• anoreksija, mučnina, povraćanje, proljev, bolovi u trbuhu, poremećaji okusa, čir na ustima;
• parestezija, osteoporoza;
• priapizam;
• osip, dermatitis, bulozni osip, svrbež, ćelavost;
• mikroembolija kolesterola (obično nakon nekoliko tjedana liječenja);
• leukopenija, agranulocitoza, leukemoidne reakcije;
• disfunkcija jetre, povećana aktivnost aminotransferaze, žutica, toksični hepatitis;
• oštećena bubrežna funkcija.

Kontraindikacije i upozorenja

Kontraindikacije za imenovanje su:

• Preosjetljivost.
• Hemoragijska dijateza.
• Veliki rizik od krvarenja.
• Intrakranijalno krvarenje.
• Teška nekontrolirana arterijska hipertenzija.
• Teška oštećenja jetre.
• Bakterijski endokarditis.
• Povijest naglih padova ili povećani rizik od naglih padova.
• Trudnoća, posebno prvo tromjesečje i druga polovica trećeg tromjesečja.
• Nepoštivanje medicinskih preporuka.
• Nemogućnost kontrole INR.

Pacijenti stariji od 75 godina osjetljiviji su na djelovanje AKND (smanjenje klirensa), u starosti je povećan rizik od hemoragičnih komplikacija. Stoga se kod ovih bolesnika preporučuje održavanje INR na donjoj granici terapijskog raspona (s povećanim rizikom od krvarenja, čak i nešto manje), pažljivo praćenje INR, kako bi se izbjeglo njegovo prekomjerno povećanje, a također redovito preispitivanje postojanosti potrebe i omjera koristi i rizika primjene AKND. Kada se koristi učinkovita doza AKND, važno je izbjegavati traume (uključujući zubno meso prilikom pranja zuba), intramuskularne injekcije su nepoželjne.

Otkazivanje AKND-a može biti potrebno prije operacije. Prijem varfarina prekida se za 4-5 dana, a intervencija se provodi nakon normalizacije INR (manje od 1,2).U tom slučaju pacijent je nezaštićen oko 2-3 dana. Otkazivanje lijeka 2 dana prije operacije s primjenom vitamina K iznutra može skratiti ovo opasno razdoblje.₁u dozi od 2,5 mg. Prijem AKND-a nastavlja se nakon operacije. S povećanim rizikom od tromboembolijskih komplikacija, heparin se propisuje za razdoblje prekida liječenja AKND dok se ne obnove terapijske vrijednosti INR (karakteristike primjene ovise o riziku od tromboembolijskih komplikacija). Za stomatološke zahvate obično su dovoljna lokalna hemostatska sredstva (aminokaproična kiselina, traneksaminska kiselina).

AKND prelaze placentu i mogu uzrokovati rani pobačaj, embriopatiju i prijevremeni porod. Rizik od razvoja embriopatije posebno je velik između 6. i 12. tjedna trudnoće, ali postoji i kasnije. Korištenje AKND-a prije porođaja povezano je s rizikom od intrakranijalnog krvarenja u novorođenčeta. Stoga se ne preporučuje propisivanje AKND u prvom tromjesečju trudnoće i 4-6 tjedana prije poroda; ako je moguće, treba ih izbjegavati tijekom cijele trudnoće.

Ako ukidanje AKND dovodi do značajnog povećanja rizika od trombotičkih komplikacija, predlaže se supkutana primjena terapijske doze UFH pod kontrolom APTT ili LMWH u prvom tromjesečju trudnoće, AKND u II i III tromjesečju do 36-38 tjedana, nakon čega slijedi primjena terapijske doze heparina do prije poroda ili carskog reza. Varfarin praktički ne prelazi u majčino mlijeko i njegova se upotreba ne smatra preprekom dojenju. U dojilja treba izbjegavati pretjeranu antikoagulaciju; procjena stupnja antikoagulacije kod djeteta nije potrebna.

Mehanizam djelovanja

Mehanizam njihovog djelovanja povezan je s inhibicijom vitamina K epoksid reduktaze, koja sprečava obnavljanje K1 epoksida u aktivni oblik vitamina K i blokira sintezu čimbenika II, VII, IX, X. Dakle, inhibiraju sintezu protrombina ovisnog o vitaminu K u jetri, kao i prokonvertin i niz drugih čimbenika (sadržaj tih čimbenika u krvi se smanjuje). Za razliku od heparina, neizravni antikoagulanti djelotvorni su samo u cijelom organizmu. AKND inhibira enzim koji pretvara vitamin K u njegov epoksidni oblik, koji je neophodan za karboksilaciju niza faktora koagulacije formiranih u jetri (protrombin, VII, IX i X). Kao rezultat toga, sintetiziraju se djelomično dekarboksilirani proteini sa smanjenom koagulacijskom aktivnošću. Uz to je inhibirana karboksilacija proteina C i S koji imaju antikoagulantna svojstva..

Čimbenici koji određuju odgovor na primanje AKND:

• genetski;
• priroda osnovnih i popratnih bolesti;
• interakcija s drugim lijekovima;
• obilježja prehrane;
• netočnost laboratorijskih metoda kontrole (na primjer, u prisutnosti antikoagulanta lupusa);
• nepoštivanje medicinskih preporuka.

Čimbenici koji slabe učinak AKND:

• povećani unos vitamina K s hranom (uključujući i dodatke prehrani);
• interakcije s lijekovima (povećano vezivanje u crijevima, indukcija citokroma P450 u jetri, drugi mehanizmi);
• kronični alkoholizam (povećani klirens jetre);
• genetska rezistencija;
• smanjeni katabolizam faktora zgrušavanja krvi i vitamina K (hipotireoza).

Čimbenici koji pojačavaju učinak AKND:

• nedovoljan unos vitamina K iz hrane (parenteralna prehrana);
• nedovoljna apsorpcija vitamina K u crijevima (sindrom malapsorpcije, začepljenje bilijarnog trakta);
• interakcije s lijekovima (inhibicija metabolizma AKND, inhibicija stvaranja vitamina K u crijevima, drugi mehanizmi);
• genetske karakteristike (mutacija propeptida faktora zgrušavanja IX);
• oslabljena sinteza faktora koagulacije krvi (bolest jetre);
• povećani katabolizam faktora koagulacije krvi i vitamina K (hipermetabolička stanja - vrućica, hipertireoza).

Warfarin pruža najstabilniji antikoagulacijski učinak i najveću sigurnost upotrebe u usporedbi s drugim AKND. S tim u vezi, najčešće se koristi u kliničkoj praksi.

Značajke doziranja AKND:

• Na početku liječenja preporučuje se propisivanje lijekova u prosječnoj dozi održavanja (za varfarin, oko 5 mg). INR ≥2 očekuje se za 4-5 dana. U starijih osoba, s pothranjenošću, bolestima jetre i bubrega, upotrebom lijekova koji pojačavaju učinak AKND-a, povećanim rizikom od krvarenja, koristite niže početne doze. Ovisno o postignutom INR, doza AKND može se povećati ili smanjiti..
• INR se određuje prije početka liječenja, a zatim svakodnevno dok se terapijska vrijednost pokazatelja ne održava dva uzastopna dana. U sljedeća 1-2 tjedna preporučuje se određivanje INR 2-3 r / tjedan, a zatim rjeđe (učestalost ovisi o stabilnosti rezultata). Zadržavajući željene vrijednosti INR, učestalost određivanja smanjuje se na 1 r / mjesec. Dodatno praćenje INR-a potrebno je u slučaju oštećenja funkcije jetre, pojave interkurentnih bolesti, primjene lijekova koji utječu na učinkovitost AKND-a, izraženih promjena u prehrani (posebno uključujući salate i povrće) i prirode upotrebe alkohola. Kad se doza AKND promijeni, opet je potrebno često određivati ​​INR.

Ako je potreban brzi početak djelovanja antikoagulansa, istovremeno s AKND propisuju se lijekovi s izravnim djelovanjem (terapijska doza heparina). Heparin se može otkazati najranije nakon 4 dana, i to samo kada se postigne stabilan terapijski učinak AKND (INR u terapijskom rasponu dva uzastopna dana).